Vitamin D als Therapie-Option in der Akutbehandlung von Covid-19?

Kapitelübersicht

Wie sieht es nun aus mit der Bedeutung von Vitamin D in der Akut-Behandlung von Covid-19?

Interventionsstudien mit Vitamin D-Metaboliten

Eine Pilotstudie aus Cordoba* (27), Spanien, untersuchte den klinischen Verlauf von 76 Patienten (Durchschnittsalter 53 Jahre), die mit einer Covid-19-Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Alle Patienten erhielten in den ersten fünf Tagen ihrer Aufnahme Hydroxychloroquin und Azithromycin. Sie wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, so dass 50 Patienten zusätzlich 532 μg 25-OH-Vitamin D in oraler Form an Tag 1 und 266 μg an Tag 3 und Tag 7 erhielten, die übrigen 26 Patienten nicht. Im Verlauf ihrer Aufnahme wurde ein Patient aus der Calcifediol-Gruppe (d. h. 2 %) in die Intensivstation eingewiesen, gegenüber 13 Patienten (d. h. 50 %) aus der nicht supplementierten Gruppe, in der zwei Patienten sogar starben. Dies entspricht einer Odds Ratio von 0,03 für die Einweisung in die Intensivstation in der Calcifediol-Gruppe, selbst nach Anpassung für bereits bestehenden Diabetes und Bluthochdruck. Vereinfacht ausgedrückt deuteten diese Pilotdaten auf ein 25- bis 30-fach verringertes Risiko für die Aufnahme in die Intensivstation bei Patienten hin, die die Calcifediol-Intervention erhielten [92].

Schließlich sei auch noch eine kleine Interventions-Studie [94] mit 50 Teilnehmern genannt, von denen 25 zusätzlich zur Standard-Therapie eine tägliche Gabe von 0,5 μg Calcitriol über 14 Tage oder bis zur Entlassung aus stationärer Behandlung erhielten. Dabei wurde der Erfolg vor allem an der Änderung des zusätzlichen Sauerstoff-Bedarfs bewertet; hier, aber auch in allen weiteren Punkten wie Dauer des stationären Aufenthaltes, Notwendigkeit zur Aufnahme auf die Intensivstation, endotracheale Beatmung, Sterberate oder stationäre Wiederaufnahme innerhalb von 30 Tagen zeigten sich deutliche Vorteile für die Verum-Gruppe (aktives Vitamin D).

Auch unverändertes Vitamin D

Erhärtet wird die Aussagekraft solcher zugegebenermaßen kleinen Interventionsstudien nicht nur durch das Ausmaß des Effektes, sondern auch durch die beobachtete Dosisabhängigkeit (1000 vs. 5000 IE); diese zeigte sich deutlich in einer ebenfalls kleinen Studie [95] mit 69 (36 bzw. 33) Erwachsenen, die wegen leichter bis mäßiggradiger Symptome und mit PCR-Test-abgesicherter Covid-19-Diagnose stationär behandelt wurden. Dabei wurde lediglich normales Vitamin D verwendet, täglich oral eingenommen über 2 Wochen.

Eine weitere Studie erscheint im Zusammenhang mit dem anzunehmenden Schutzeffekt von Vitamin D durchaus erwähnenswert: Im Okt. 2020 wurden Mortalitätsdaten (Sterblichkeitsdaten) veröffentlicht [96], die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen einer Bolus-Vitamin-D-Supplementierung von 80000 IE und einem verbesserten Überleben bei französischen Pflegeheimbewohnern mit Covid-19-Krankheit zeigten. Trotz der geringen Größe dieser Kohorte (n = 57 in der Vitamin-D-Interventionsgruppe und n = 9 in der Kontrollgruppe) war die Vitamin-D-Supplementierung stark mit einer Verbesserung der klinischen Werte für Covid-19 verbunden (p = 0,001). Noch wichtiger ist, dass bei der Nachbeobachtung nach 5 Wochen 82,5 % der supplementierten Gruppe überlebt hatten, gegenüber nur 44,4 % der nicht supplementierten Kontrollgruppe (p = 0,023).

An dieser Studie lässt sich nicht nur die geringe Anzahl ihrer Teilnehmer problematisieren (diese wird allerdings durch das Ausmaß des offensichtlich schützenden Vitamin D-Effektes zumindest zu einem erheblichen Teil wettgemacht). Zu hinterfragen sind u.E. vor allem zwei Aspekte des „interventionellen“ Ansatzes:

1. Es handelt sich nur bei einem Teil der mit Vitamin D Behandelten („Verum-Gruppe“) um eine Akut-Behandlung; ein anderer Teil erhielt eine (scheinbare) Prophylaxe (Vorbeugung);
2. zumindest für den prophylaktischen Einsatz von Vitamin D ist allerdings zu sagen, dass hierfür eine Bolusgabe* (28) (insbesondere in einem Abstand von einem Monat oder mehr) als von vornherein ungeeignet erscheinen muss (solange es nicht nur um die Osteoporose bzw. den Knochenstoffwechsel geht); dies wird insbesondere in Kapitel 7 noch näher erläutert. Wenn wir also darüber spekulieren können, dass bei einem relevanten Teil der „Vitamin D-Patienten“ zum Zeitpunkt der Corona-Infektion gar kein nennenswerter zusätzlicher Schutz mehr durch Vitamin D bestand, oder aber dieser Schutz relativ gering ausgefallen sein mag, die gesamte Gruppe aber dennoch wesentlich besser abgeschnitten hat als die definitiv unbehandelte, so darf man annehmen, dass die akute Vitamin D-Gabe in der ersten Krankheitswoche einen umso dramatischeren Schutzeffekt gehabt haben mag.

Jedenfalls erscheint es aus diesen Gründen angemessen, die genannte Studie als Beleg für die mögliche Wirksamkeit von Vitamin D in der Akutbehandlung von Covid-19 aufzuführen.

Andererseits gibt es auch Daten, die – bei ausgewählt stärker betroffenen Covid-19-Patienten (mäßiggradige bis starke Symptomatik) – keinen eindeutigen Effekt einer Bolus-Behandlung mit Vitamin D (200000 IE) nachweisen konnten. Dabei bezieht sich bei der betreffenden Studie [97] mit 117 behandelten und gleichviel unbehandelten Patienten die Haupt-Aussage („primärer Endpunkt“) auf die Dauer der stationären Behandlung, aber auch andere Aspekte wie die Häufigkeit einer Übernahme auf Intensivstation wurden analysiert. Hierbei fanden sich lediglich nicht signifikante Tendenzen.

Kritisch anzumerken wäre hier u.a. die Gabe des unveränderten Vitamin D, zumal die weitere Verwendung im Körper bei deutlich beeinträchtigtem klinischem Zustand mehr oder weniger erschwert ist [98, 99, 100]. Problematisch ist aber auch die zu einem nicht unwesentlichen Teil relativ spät einsetzende stationäre Aufnahme und damit Behandlung.

Es wurden zwei Gruppen gebildet (im Folgenden G2 und G10 genannt), wovon über 14 Tage hinweg in der einen jeder Patient 2000 IE Vitamin D3 /Tag erhielt und in der anderen 10000 IE/Tag. Die mittleren Ausgangs-Spiegel waren nahezu identisch (14 bzw. 15 ng/ml). Die Randomisierung gelang in allen wesentlichen Punkten; die hochdosierte Gruppe war sogar etwas älter (Durchschnittsalter 67,0 Jahre gegenüber 65,3 in der moderat dosierten Gruppe) und zeigte u. a. einen jeweils etwas höheren Anteil an Patienten mit beidseitiger Pneumonie (87,8 % vs. 84,1 %), mit Diabetes mellitus, mit arterieller Hypertonie und mit Dyslipoproteinämie, Leukozyten- und v. a. Lymphozytenzahl.
Bei all diesen wie auch den zahlreichen übrigen Kriterien ergaben sich allerdings keine signifikanten Unterschiede, abgesehen von höheren Werten für Hämoglobin und Bilirubin in der Hochdosis-Gruppe. 54,1 % aller Patienten waren übergewichtig, 67,1 % waren aktuell Raucher. Die individuelle Standardmedikation umfasste Cortison, welches 90,6 % erhielten, daneben v. a. Thrombosemittel (niedermolekulare Heparine) und Antibiotika.

Zwar wurden keine signifikanten Unterschiede in den Vitamin-D-Spiegeln dieser Teilnehmer nach sieben und vierzehn Tagen Behandlung zwischen den Gruppen beobachtet; jedoch war in der G2 der Spiegel nach 7 bzw. 14 Tagen auf das 1,24- bzw. 1,33-fache erhöht, hingegen in der G10 auf das 1,51- bzw. 1,91-fache. Damit war der Anstieg bei der G10 innerhalb von 14 Tagen im Vergleich zur G2 mehr als anderthalbmal so stark. Nach der Supplementierung erreichten lediglich 9,09 % der G2 Spiegel von ≥ 30 ng/ml, während 39,02 % der G10 dies schafften. Beide Ergebnisse waren hochsignifikant.

Noch plastischer lässt sich das klinische Ergebnis speziell an einer besonders schwer betroffenen Untergruppe darstellen:

In der G2 entwickelten 13,64 % ein akutes Lungenversagen (ARDS), in der G10 nur 9,76 %. Der Anteil derer unter den ARDS-Patienten, die auf die Intensivstation gebracht werden mussten, belief sich in der G2 auf 83,33 %, in der G10 auf 50,00 %.

In der G10 verbrachten die Patienten durchschnittlich 6,44 Tage im Krankenhaus, in der G2 betrug dagegen die durchschnittliche Verweildauer 9,36 Tage. Während diese Zahlen noch keine Signifikanz erreichten, zeigte sich eine solche trotz der kleinen Gesamtzahlen bei den von ARDS Betroffenen durchaus: Diese mussten in der G2 durchschnittlich 29,2 Tage stationär bleiben, wohingegen sie in der G10 nach durchschnittlich 8,0 Tagen entlassen werden konnten.

Insgesamt verstarben 2 (=2,35%) der Teilnehmer an den Folgen der Covid-19-Infektion, auf die beiden Gruppen gleichmäßig verteilt.

Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie können folgendermaßen zusammengefasst werden:

• Auch bei schwerer Covid-19-Erkrankung erwies sich die Gabe von 10000 IE Vitamin D als sicher.
• Unter dieser Hochdosis-Therapie zeigte sich ein signifikanter Anstieg des entzündungsbremsenden Zytokins Interleukin 10 (IL-10).
• Bei Erkrankten, die 10.000 IE/Tag Cholecalciferol erhielten, erhöhte sich die CD4-Zahl.
• Personen mit akutem Lungenversagen im Rahmen von Covid-19 profitierten von der Zusatz-Therapie mit 10000 IE Vitamin D/Tag in Form kürzerer Kliniksaufenthalte
• Die Vitamin D-Hochdosisgruppe zeigte eine verstärkte antivirale zytotoxische Aktivität.

Wer sich für weitere Studien zum Thema Vitamin D-Gabe und Covid-19 interessiert, der sei auf folgende Internetseite verwiesen: vdmeta.com

Schlussfolgerungen

Welche Schlussfolgerungen können wir hinsichtlich Prophylaxe und Therapie nun ziehen?

• Eine vorbeugende Versorgung mit regelmäßiger Aufnahme ausreichender Mengen (siehe auch Kap.11) an Vitamin D ist auch im Hinblick auf Covid -19 unbedingt sinnvoll.
• Vitamin D scheint gerade auch in der Akutbehandlung einer Cocid-19-Erkrankung von großem Nutzen, sollte hier aber eher in Form eines Metaboliten (Calcifediol = 25-OH-Vitamin D* (29) oder vermutlich noch besser Calcitriol – beide sind übrigens auch in oraler Form rezeptpflichtig) und möglichst parenteral (gespritzt) zugeführt werden, ebenfalls mehrmals wöchentlich und natürlich mit so frühem Beginn wie möglich.
• Weitere und breiter angelegte, aber methodisch sehr gut durchdachte Studien wären zumindest hinsichtlich der optimalen Dosierung und Darreichungsform, ggf. auch Kombination mit anderen Substanzen sinnvoll, erscheinen aber aus unterschiedlichen Gründen illusorisch (siehe Kapitel 20) und mittlerweile zumindest bzgl. placebokontrollierter Studien auch ethisch kaum noch vertretbar.

Insgesamt zieht der Arzt und habilitierte Molekulargenetiker Dr. M. Nehls – auch unter Berufung auf das Deutsche Krebsforschungszentrum – in seinem neuesten Buch u.a. folgendes Resümee, das einen zum Nachdenken bringen sollte: 9/10 aller Covid-Toten hätten durch rechtzeitige Gabe von Vitamin D gerettet werden können [102, 103].

Doppelmoral in der offiziellen Bewertung

Ganz im Gegensatz hierzu steht die offizielle Leitlinien-Empfehlung [104]. Diese rät auch in ihrer letzten Version von September 2022 bei Covid-19 dringend von einer Vitamin D-Behandlung ab („…soll nicht verabreicht werden“), ebenso selbst von einer Bestimmung des Vitamin D-Status! Die Begründung ist nicht nur ausgesprochen flach, sondern auch noch teilweise in sich selbst unschlüssig. Doch dazu mehr in Kap. 19.

Von Seiten der Mainstream-Wissenschaftler und der Konzern-Presse wird meist reflexartig die gleiche Argumentation breitgetreten wie oben (Kap. 3 und 4) geschildert.

Dabei fällt auch hier eine „Doppelmoral“ auf, deren Ausmaß zum Himmel schreit. Denken wir nur an die geduldete und meist sogar erpresste oder zumindest aufgenötigte Anwendung von sog. „Impfstoffen“ zur Anwendung an Milliarden von Menschen ohne reguläre Zulassung, von manipulierten Zulassungs-Studien u. v. a. mal ganz abgesehen – oder an Entwicklung u. Einsatz extrem teurer u. Nebenwirkungs-belasteter Virostatika* (30)!

Bestes Beispiel ist hier das bisher nur bedingt zugelassene Remdesivir der berüchtigten Fa. Gilead Sciences, das selbst lt. WHO keinen nennenswerten Effekt auf die Covid-19-Erkrankung hat. Nach einem am 08.06.2020 gestellten Antrag bei der EMA Es erhielt am 3. Juli 2020 eine Genehmigung unter „Besonderen Bedingungen“ für das Inverkehrbringen in der gesamten EU. Am 8. August 2022 wurde diese in eine uneingeschränkte Genehmigung umgewandelt.

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Anmerkungen (*):

(27): Diese sog. „Kleine Cordoba-Studie“ ist nicht zu verwechseln mit der etwas später veröffentlichten großen Cordoba-Studie; Letztere wurde zwar ebenfalls mit der Gabe von Calcifediol in Kapselform in einem ähnlichen Dosierungs-Schema durchgeführt und kam zu prinzipiell ähnlichen Ergebnissen bei insgesamt 537 Teilnehmern, von denen 79 die spezifische Therapie erhielten; allerdings handelt es sich bei der größeren Untersuchung um eine reine Beobachtungs-Studie, die aus verschiedenen Gründen (insbesondere fehlende Randomisierung) methodisch schlecht vergleichbar und trotz einiger Vorteile insgesamt weniger aussagekräftig ist.

(28): einmalige oder eher selten vorgenommene Gabe einer dafür besonders hohen Dosis, bzw. portionsweise Verabreichung

(29): Der Grund übrigens, warum die Cordoba-Studie ein so großartiges Ergebnis erzielt hat, obwohl doch nur die von den meisten Zellen kaum aufzunehmende Speicherform von Vitamin D (siehe Kap. 8) verwendet wurde, dürfte wohl so begründet sein: Durch die sehr großzügige Dosierung und einen entsprechend hohen Calcidiol-Spiegel bekamen die Nieren der so Behandelten die Rückmeldung: Es muß mit der Umwandlung in Calcitriol nicht mehr gespart werden! Somit wurde der Rest des Körpers offenbar mit größeren Mengen des aktiven Vitamin D versorgt.

(30): Virostatikum nennt man ein Medikament, das gezielt gegen Viren eingesetzt wird. Diese Gruppe von Medikamenten greift die in den Vermehrungs- oder Freisetzungsprozess von Viren hemmend ein.

Quellen:

[92]: Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R, Quesada Gomez JM. „Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study“. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 Oct;203:105751. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751.

[93]: Nogues X, Ovejero D, Pineda-Moncusí M, Bouillon R, Arenas D, Pascual J, Ribes A, Guerri-Fernandez R, Villar-Garcia J, Rial A, Gimenez-Argente C, Cos ML, Rodriguez-Morera J, Campodarve I, Quesada-Gomez JM, Garcia-Giralt N. Calcifediol Treatment and COVID-19-Related Outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Sep 27;106(10):e4017-e4027. doi: 10.1210/clinem/dgab405. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab405.

[94]: Elamir YM, Amir H, Lim S, Rana YP, Lopez CG, Feliciano NV, Omar A, Grist WP, Via MA. A randomized pilot study using calcitriol in hospitalized COVID-19 patients. Bone. 2022 Jan;154:116175. doi: 10.1016/j.bone.2021.116175. https://doi.org/10.1016/j.bone.2021.116175

[95]: Sabico S, Enani MA, Sheshah E, Aljohani NJ, Aldisi DA, Alotaibi NH, Alshingetti N, Alomar SY, Alnaami AM, Amer OE, Hussain SD, Al-Daghri NM. Effects of a 2-Week 5000 IU versus 1000 IU Vitamin D3 Supplementation on Recovery of Symptoms in Patients with Mild to Moderate Covid-19: A Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2021 Jun 24;13(7):2170. https://doi.org/10.3390/nu13072170

[96]: Annweiler C, Hanotte B, de l’Eprevier CG et al (2020) Vitamin D and survival in COVID-19 patients: a quasi-experimental study. J Steroid Biochem Mol Biol:105771. https://doi.org/10.3390/nu13072170.

[97]: Murai IH, Fernandes AL, Sales LP, Pinto AJ, Goessler KF, Duran CSC, Silva CBR, Franco AS, Macedo MB, Dalmolin HHH, Baggio J, Balbi GGM, Reis BZ, Antonangelo L, Caparbo VF, Gualano B, Pereira RMR. Effect of a Single High Dose of Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Patients With Moderate to Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 16;325(11):1053-1060. https://doi.org/10.1001/jama.2020.26848.

[98]: Waldron JL, Ashby HL, Cornes MP, Bechervaise J, Razavi C, Thomas OL, Chugh S, Deshpande S, Ford C, Gama R. Vitamin D: a negative acute phase reactant. J Clin Pathol. 2013 Jul;66(7):620-2. http://dx.doi.org/10.1136/jclinpath-2012-201301.

[99]: M. Antonelli, I. Kushner, Low Serum Levels of 25-Hydroxyvitamin D Accompany Severe COVID-19 Because it is a Negative Acute Phase Reactant, Am. J. Med. Sci., 362 (2021), pp. 333-335, ISSN 0002-9629, https://doi.org/10.1016/j.amjms.2021.06.005.

[100]: LOUW, JAPIE A. MMED, FCP; WERBECK, ANKA BSC; LOUW, MARIA E. J. MSc; KOTZE, THEUNIS J. V. W. DSc; COOPER, ROSEMARY MSc; LABADARIOS, DEMETRE MBCHB, PHD, FACN. Blood vitamin concentrations during the acute-phase response. Critical Care Medicine 20(7):p 934-941, July 1992. DOI: 10.1097/00003246-199207000-00007

[101]: Montserrat Torres et al., „Changes in the immune response against SARS-CoV-2 in individuals with severe COVID-19 treated with high dose of vitamin D“, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 150, 2022, 112965, ISSN 0753-3322, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112965.

[102]: Herdengesundheit: Der Weg aus der Corona-Krise und die natürliche Alternative zum globalen Impfprogramm; Dr. Nehls, Michael, 2022; Mental Enterprises (Verlag); 978-3-9814048-7-6 (ISBN)

[103]: Brenner, H.; Schöttker, B. Vitamin D Insufficiency May Account for Almost Nine of Ten COVID-19 Deaths: Time to Act. Comment on: “Vitamin D Deficiency and Outcome of COVID-19 Patients”. Nutrients 2020, 12, 2757. Nutrients 2020, 12, 3642. https://doi.org/10.3390/nu12123642

[104]: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19_2022-03.pdf. https://register.awmf.org/assets/guidelines/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19_2023-03.pdf, dort zu finden auf S. 27 unter Punkt 3.3.4.3.